In inFamous Second Son verplaatsen wij ons naar Seattle in de nabije toekomst. Tijden zijn veranderd en de bevolking leeft in angst voor mensen met superkrachten. Deze groep word zelfs zo gevreesd dat complete steden afgesloten zijn en elke hoek van de straat nauwlettend in de gaten gehouden word door een organisatie. Als speler stap jij in de schoenen van de jonge Delsin Rowe. Zijn leven is niet veel anders dan dat van andere rebelse leeftijdsgenoten. Maar dit veranderd plots wanneer Delsin er achter komt dat hij superkrachten van andere kan overnemen. Om andere leden van zijn stam te redden trekt hij er op uit om ze te redden.
