Het verhaal speelt zich twintig jaar na de gebeurtenissen in Diablo II af in Sanctuary. Een vallende ster is neergekomen op de oude kathedraal (waar Diablo I zich afspeelde). Spelers krijgen de keuze uit vijf character classes: De Barbarian, Monk, Witch Doctor, Wizard en Demon Hunter. Nieuw daarbij is de keuze tussen het mannelijk of vrouwelijk geslacht.
